Fl-14 ta’ Novembru Roche ħabbret falliment ieħor tal-mediċina l-ġdida tagħha għall-Alzheimer (AD). Din id-darba kienet injezzjoni taħt il-ġilda ta' A antikorp monoklonali Gantenerumab.
Roche qalet fl-istqarrija tagħha li Gantenerumab ma laħaqx l-endpoint primarju tiegħu fl-ebda wieħed mill-istudji tal-Fażi III, GraduateI u II, li naqqset b’mod sinifikanti l-progressjoni tad-dimenzja u indirizza t-telf tal-memorja u l-indeboliment eżekuttiv f’pazjenti bikrija tal-marda ta’ Alzheimer. Il-mediċina neħħiet il-livelli ta 'proteina beta-amyloid (A) li kienu aktar baxxi milli mistenni.
Il-qasam tal-marda ta 'Alzheimer kien toqba sewda fl-iżvilupp ta' mediċini ġodda. Gantenerumab mhuwiex l-uniku wieħed, iżda ħafna mediċini oħra fallew ukoll, u anke dawk li diġà jinsabu fis-suq kienu kontroversjali.
Roche għandha żewġ antikorpi A fil-pipeline tagħha, Gantenerumab u Crenezumab, għall-marda ta 'Alzheimer. Dawn iż-żewġ mediċini ilhom fi żvilupp kliniku għal ħafna snin, b'fallimenti frekwenti u spejjeż ta 'riċerka u żvilupp bla qiegħ.
Gantenerumab
Gantenerumab huwa Antikorp monoklonali IgG1 kompletament umanizzat. Kien l-ewwel antikorp monoklonali A li daħal fi studji kliniċi tal-fażi I u ġie injettat taħt il-ġilda. Gantenerumab għandu A affinità għolja għat-tipi kollha ta 'aggregati, bl-ogħla affinità għal fibri A u plakek, u jippromwovi l-fagoċitożi ta' mikroglia medjata mir-riċettur FC għal aggregati ta 'A.
Roche bdiet studji GraduateI u II fl-2017, żewġ provi globali, double-blind, randomised, ikkontrollati bil-plaċebo, li jevalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta' Gantenerumab f'pazjenti bil-marda ta' Alzheimer u indeboliment ħafif konjittiv ħafif indott mid-dimenzja ta' Alzheimer (MCI). Total ta' 1965 pazjent ġew randomised biex jirċievu Gantenerumab jew plaċebo fi proporzjon ta' 1:1, u laħqu d-doża mmirata ta' 510mg. L-endpoint primarju kien il-bidla mil-linja bażi fis-Summation Clinical Dementia Score Scale (CDR-SB) f'116-il ġimgħa.
Ir-riżultati wrew li fl-istudji GRADUATEI u GRADUATEII, it-tnaqqis tal-punteġġ tas-severità tad-dimenzja (CDR-SB) mil-linja bażi fil-grupp Gantenerumab kien -0.31 (p=0.0954) u {{5 }}.19 (p=0.2998), rispettivament, iżda l-ebda wieħed minnhom ma kien statistikament sinifikanti. Meta mqabbla mal-plaċebo, pazjenti fl-istudji GRADUATEI u GRADUATEII b'Gantenerumab esperjenzaw tnaqqis ta' 8 fil-mija u 6 fil-mija fil-progressjoni klinika mdewma, rispettivament. Barra minn hekk, Gantenerumab neħħiet il-proteina A f'livelli aktar baxxi milli mistenni.
Minbarra l-fallimenti ta’ GraduateI u II, Gantenerumab kien sofra żewġ fallimenti preċedenti
Fl-2010, Roche bdiet prova klinika ta' fażi II biex teżamina l-effikaċja ta' Gantenerumab, antikorp monoklonali li jimmira għall-peptide beta amilojde, u espandiet din il-prova għal provi ta' Fażi II/III fl-2012. Madankollu, fl-2014, Roche temm il-prova klinika ta' ScarletRoAD bbażata fuq fuq ir-riżultati ta' test interim ta' ineffettività. (Analiżi sussegwenti tal-bijomarkatur u tas-sinjali tal-effikaċja wriet li dożi ogħla ta’ ganteneurumab kienu effettivi f’pazjenti bl-aktar marda avvanzata, li wasslu għal studji GraduateI u II.)
Studju ieħor ta' Fażi II/III, bl-isem ta' kodiċi DIAN-TU-001, evalwa Ganteneurumab f'pazjenti bil-marda ta' Alzheimer awtosomali dominanti (ADAD). Fi Frar 2020, Roche ħabbret li l-istudju ma laħaqx l-endpoint primarju tiegħu.
Crenezumab
Crenezumab, antikorp monoklonali speċifiku għall-proteina beta-amyloid, huwa indikat għal pazjenti bil-marda ta' Alzheimer bikrija (prodromali jew ħafifa). Genentech akkwistatha mingħand ACImmune fl-2006. L-akkwist ta’ Genentech minn Roche poġġa l-mediċina lura f’idejn Roche.
F'Ġunju, Roche ħabbret li Crenezumab ma laħaqx l-endpoint primarju tal-istudju tiegħu fi prova ta' Fażi II taħt il-programm tal-Inizjattiva għall-Prevenzjoni tal-Mard ta' Alzheimer (API).
Il-prova APADAD, oriġinarjament proposta minn riċerkaturi fil-Banner Alzheimer's Disease Institute (BAI), kienet studju ta' validazzjoni ta' Fażi II prospettiv, randomised, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo, fi gruppi paralleli f'pazjenti li ma kellhomx indeboliment konjittiv iżda wera l-aktar kmieni. sinjali bijoloġiċi ta 'AD. Total ta 'parteċipanti 252 ġew reklutati u assenjati b'mod każwali biex jirċievu crenezumab jew plaċebo għal ħames sa tmien snin, b'94 fil-mija tal-parteċipanti jlestu l-istudju. L-istudju kien iddisinjat biex jevalwa l-potenzjal ta’ crenezumab biex inaqqas jew jipprevjeni l-marda ta’ Alzheimer f’nies konjittivi mhux indeboliti li jġorru mutazzjoni speċifika tal-ġeni li tikkawża l-marda ta’ Alzheimer li tibda bikrija.
Ir-riżultati wrew li l-prova ma wrietx benefiċċju kliniku statistikament sinifikanti għall-punti finali ko-primarji ta 'bidliet fil-kapaċità konjittiva jew il-funzjoni tal-memorja episodika; Ma ġew identifikati l-ebda kwistjonijiet ta' sikurezza ġodda matul l-istudju.
Bħal Gantenerumab, Crenezumab kellu s-sehem tiegħu ta 'fallimenti
Fl-2014, studju ta' Fażi II ta' Crenezumab naqas milli jdewwem b'mod sinifikanti t-tnaqqis konjittiv u funzjonali f'pazjenti b'marda ta' Alzheimer ħafifa għal moderata meta mqabbla mal-plaċebo, u naqas milli jilħaq l-endpoint primarju.
F'Jannar 2019, Roche ħabbret it-terminazzjoni ta' żewġ studji kliniċi ta' Fażi III ta' CREAD1 u CREAD2 għal Crenezumab fi stadju bikri ta' AD, Minħabba li riżultati ta' l-ewwel linja minn analiżi interim mill-Bord Indipendenti għall-Monitoraġġ tad-Dejta ssuġġerew li Crenezumab jista' ma jilħaqx l-endpoint primarju. tat-titjib tal-punteġġi CDR-SB tal-pazjenti fuq l-Iskala Komprensiva tal-Klassifikazzjoni tad-Dimenzja Klinika.
Minkejja suċċessjoni ta’ intoppi fil-marda ta’ Alzheimer, Roche kompliet ibati. Wara rawnd ġdid ta’ telfiet, x’inhi l-pass li jmiss ta’ Roche? It-triq lejn in-naħa skura jew l-aħħar tista 'tiddependi fuq is-sejba ta' benefiċċji ġodda f'analiżi dettaljata tad-dejta minn żewġ mediċini ġodda li qed jiġu żviluppati.
Fil-preżent, hemm żewġ mediċini ġodda ta 'Alzheimer fis-suq fid-dar u barra, jiġifieri Aduhelm ta' Bojian (fis-suq fl-Istati Uniti) u l-kapsula tas-sodju Manamide ta 'Green Valley Pharmaceutical (fis-suq fiċ-Ċina). U ż-żewġ drogi kienu maltempata.
Aduhelm
Aduhelm huwa Antikorp monoklonali uman li jimmira għall-beta amilojde (A ), jorbot b'mod selettiv ma 'depożiti ta' amilojde fil-moħħ ta 'pazjenti b'AD, u mbagħad ineħħi d-depożiti mill-moħħ billi jattiva s-sistema immuni.
Fis-7 ta 'Ġunju 2021, l-FDA ħabbret approvazzjoni aċċellerata tal-antikorp monoklonali ta' Bojian Aduhelm għat-trattament ta 'indeboliment konjittiv ħafif (MCI) derivat minn Alzheimer u marda ta' Alzheimer ħafifa. Madankollu, id-droga kienet kontroversjali. Wara l-approvazzjoni, Aduhelm sofra serje ta 'effetti negattivi, bħal intoppi fit-tnedija ta' swieq importanti, użu ristrett, prestazzjoni fqira tal-bejgħ u xoljiment tat-tim tal-bejgħ
Aduhelm ġie miċħud kważi unanimament minn kumitat konsultattiv tal-FDA minħabba provi kliniċi mhux kompluti u riżultati konfliġġenti minn żewġ provi tal-Fażi III.
Wara li Aduhelm irċieva approvazzjoni aċċellerata tal-FDA f'Ġunju, tliet esperti fil-kumitat konsultattiv tal-FDA irriżenjaw bi protesta.
Minħabba n-nuqqas ta 'riżultati effettivi u persważivi tat-test Aduhelm, ħafna tobba Amerikani qalu pubblikament li ma jirrakkomandawx l-użu ta' Aduhelm fil-prattika klinika.
Fit-8 ta 'Lulju, 2021, l-FDA ħabbret li tnaqqas il-firxa u tuża l-metodu ta' Aduhelm, u tagħmilha konsistenti mal-istadju tal-marda u l-popolazzjoni studjata fi provi kliniċi, u użata biss biex tikkura pazjenti b'sintomi ħfief ta 'AD.
Wara t-tnedija kummerċjali ta 'Aduhelm, pazjenti li qed jirċievu terapija Aduhelm jeħtieġu amministrazzjoni ġol-vini (madwar siegħa) fl-isptar u koordinazzjoni tal-monitoraġġ. Kull infużjoni tingħata kull 4 ġimgħat, u l-ispiża ta 'kull infużjoni hija ta' madwar $4312. L-ispiża ta' infużjoni b'doża għolja hija ta' madwar $56,000/sena, li hija pjuttost għolja. It-tielet kwart tal-2021, l-ewwel kwart sħiħ ta' Aduhelm wara l-approvazzjoni, kien ta' $300 diżastruż,000 fil-bejgħ.
Fil-bidu ta 'Novembru 2021, pazjent anzjan miet wara li rċieva l-mediċina ta' Bojian Alzheimer Aduhelm.
F'Novembru 2021, Bojian irċieva "vot ta' tendenza negattiva" dwar l-applikazzjoni ta' Aduhelm mill-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu mill-Bniedem (CHMP) tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini, li ċaħad il-kummerċjalizzazzjoni ta' Aduhelm fl-Ewropa.
Aktar kmieni f'Diċembru 2021, minħabba l-prestazzjoni fqira ta' Aduhelm u l-falliment tal-elenkar kummerċjali tagħha, Bojian ippjana li jkeċċi sa 1,000 impjegat, fosthom l-uffiċjal ewlieni tar-riċerka u l-iżvilupp ta' Bojian, AlfredSandrock, kien sfurzat jirriżenja.
Fl-20 ta' Diċembru, 2021, Bojian iddeċieda li jnaqqas b'mod sinifikanti l-prezz ta' Aduhelm bin-nofs, minn $56,000 għal $28,000.
F'Marzu ta 'din is-sena, Eisai irrevediet il-ftehim ta' kooperazzjoni tal-alleanza tal-marda ta 'Alzheimer ma' Bojian. Skont il-ftehim il-ġdid, Eisai se tirċievi royalties f'saffi bbażata fuq bejgħ nett minn Bojian mill-1 ta 'Jannar 2023, filwaqt li Zaventai u Bojian se jaqsmu l-profitti u t-telf tal-bejgħ ta' Aduhelm. Mill-kontenut tal-bidla, Aduhelm sar "iben abbandunat" ta 'Eisai.
F'April 2022, iċ-Ċentri tal-Istati Uniti għas-Servizzi tal-Medicare u tal-Medicaid (CMS) iddeċidew uffiċjalment li jillimitaw b'mod strett il-kopertura tal-mediċina kontroversjali tal-Alzheimer Aduhelm ta' Bojian għal pazjenti biss li qed jipparteċipaw fi provi kliniċi.
F'April 2022, Bojian iddeċieda li jirtira l-applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq (MAA) għal Aduhelm sottomessa fl-Ewropa.
...
Kapsula tas-sodju tal-mannose
Kapsula tas-sodju Manut (GV-971, isem kummerċjali: Fażi 9 1) hija oligosaccharide ta' aċidu molekulari baxx ippreparat minn estratt ta' alka kannella tal-Baħar. Studji dwar il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu wrew li GV-971 jista' jtejjeb id-disfunzjoni konjittiva billi jimmodifika l-bilanċ tal-flora intestinali, jinibixxi ż-żieda anormali ta 'metaboliti speċifiċi tal-flora intestinali, inaqqas l-infjammazzjoni periferali u ċentrali, inaqqas id-depożizzjoni tal-amilojde u l-proteina Tau iperfosforilazzjoni.
Fit-2 ta' Novembru, 2019, GV-971 ġie approvat kondizzjonali mill-Amministrazzjoni Nazzjonali tal-Ikel u d-Droga għall-kummerċjalizzazzjoni fil-marda ta' Alzheimer ħafifa għal moderata biex tittejjeb il-funzjoni konjittiva fil-pazjenti. Wara l-approvazzjoni domestika, Green Valley farmaċewtika bdiet GV-971 bdiet it-tqassim. L-Applikazzjoni għall-Provi Kliniċi ta' Fażi 3 Internazzjonali Multi-ċentriku (IND) GV-971 ġiet approvata mill-FDA tal-Istati Uniti f'April 2020 u nbdiet f'Ottubru 2020.
F'Mejju ta' din is-sena, GV-971 issospendiet it-tqassim internazzjonali tagħha. Green Valley Pharma spjegat li minħabba l-impatt ta 'żieda fir-rata tat-twaqqigħ u l-finanzjament, il-prova klinika internazzjonali multi-ċentrika Fażi III Fażi IX ® li bħalissa qed tiġi żviluppata se tintemm minn qabel.
Il-kontroversja dwar GV-971 ġejja l-aktar mill-komunità akkademika, prinċipalment immirata lejn dejta ta’ provi kliniċi, mekkaniżmu mhux ċar u kwistjonijiet oħra
Fit-28 ta’ Novembru 2019, Rao irrapporta l-falsifikazzjoni ta’ Geng Meiyu taħt ismu reali, u qal li r-riċerka kienet “impossibbli mingħajr falsifikazzjoni”. Dan huwa prinċipalment ibbażat fuq karta mit-tim ta 'Geng Meiyu fl-Istitut ta' Shanghai tal-Materia Medica, l-Akkademja tax-Xjenzi Ċiniża, li dehret fuq il-qoxra ta 'CellResearch fis-6 ta' Settembru 2019, li tintroduċi l-prinċipju ta 'GV-971.
Fis-6 ta’ Lulju, 2020, il-Professur Rao reġa’ poġġiet kummentarju qasir fuq CellResearch, fejn staqsa dwar il-“problemi ta’ ċitazzjoni” tad-dokument tat-tim ta’ Geng u l-“problemi ta’ utilità” ta’ GV-971. Rao esprima wkoll tħassib potenzjali dwar il-kredibilità tal-istudju, u qal li qatt ma kien iltaqa’ ma’ droga b’tant miri li jistgħu jittrattaw jew itaffu marda.
Fil-21 ta’ Jannar 2021, il-Ministeru tax-Xjenza u t-Teknoloġija ħareġ Avviż dwar l-Investigazzjoni u t-Trattament ta’ Frodi Suspettat fil-Karta, li fih il-konklużjoni tal-investigazzjoni tad-dokument ta’ riċerka ta’ Geng Meiyu kienet: ma nstabet l-ebda frodi, iżda kien hemm xi użu ħażin ta’ stampi.
F'Diċembru 2021, is-sentenza tal-ewwel istanza tal-każ ta 'ksur ta' malafama ta 'Geng Meiyu kontra Rao Yi ingħatat, u ċaħdet it-talba ta' kawża ta 'Geng Meiyu li Rao jiskuża ruħu u jirrestawra r-reputazzjoni tiegħu fuq il-pjattaforma rilevanti. Il-qorti semgħet li l-kontroversja u l-kritika akkademika leġittima għandhom ikunu permessi fil-kuntest tal-iżvilupp mediku.
Fis-16 ta 'Mejju, 2022, fuq il-kont pubbliku ta' "Raouyi Science", artikolu intitolat "Green Valley iħabbar li jwaqqaf it-test barrani 971 mingħajr il-"lejl mudlam "? Il-waqfien tal-bejgħ domestiku huwa l-ewwel pass biex tinbidel ir-rotta "reġa' ġie mistoqsi . F'diskors bit-titlu "Ħeba minn X'inhu? Sezzjoni waħda tgħid, "Green Valley għamel ħafna flus minħabba d-971. Mhux biżżejjed flus għal dan l-istudju kliniku? Nibża’ nkompli għax nibża’ li nkun espost”.
Fil-preżent, il-pazjenti tal-marda ta 'Alzheimer jammontaw għal madwar 60 fil-mija sa 80 fil-mija tal-pazjenti kollha tad-dimenzja, saret problema soċjali serja. Skont l-istatistika, in-numru ta 'nies bil-marda ta' Alzheimer qabeż il-50 miljun madwar id-dinja, u huwa mistenni li n-numru jaqbeż il-152 miljun fl-2050, fosthom 13.8 miljun ruħ se jkollhom aktar minn 65 sena.
Minbarra Roche u Bojian, kumpaniji multinazzjonali tad-droga bħal Pfizer, Johnson & Johnson, Eli Lilly, Merck u Astrazeneca ġew attirati wkoll mill-pie kbira fis-suq tal-marda ta 'Alzheimer, iżda kważi kollha ġew mitlufa.
Fl-2012 Pfizer u Johnson & Johnson ħabbru li kienu qed iwaqqfu l-iżvilupp ta 'Bapineuzumab, mediċina ta' Alzheimer;
Fl-2016, il-mediċina AD ta 'profil għoli ta' Eli Lilly solanezumab naqset milli tilħaq l-aspettattivi fi prova ta 'Fażi 3;
Fl-2017, Merck ħabbret li kienet qed twaqqaf l-iżvilupp ta 'verubecestat, inibitur tal-BACE li jnaqqas il-livelli fil-plażma ta' beta-amyloid.
Fl-2018, Lilly u Astrazeneca ħabbru t-twaqqif tal-provi kliniċi ta 'Fażi III ta' Lanabecesta (inibitur BACE), inibitur orali għall-marda ta 'Alzheimer.
Fl-2018, Pfizer ħabbret l-irtirar tagħha mir-riċerka u l-iżvilupp AD.
Għalkemm kien hemm ħafna eżempji tal-falliment fir-riċerka tad-drogi AD, iżda quddiem is-suq enormi tal-oċean blu, għad hemm kumpaniji tad-droga waħda wara l-oħra.
Bojian u Eisai lecanemab
Filwaqt li l-ewwel mediċina AD ta’ Bojian u Eisai, Aduhelm, waqgħet fl-inkwiet, it-tieni mediċina tagħhom, lecanemab, jidher li x’aktarx li se tkun suċċess. L-istennija ta 'Bojian u Weisai ta' Aduhelm qed tiċċaqlaq ukoll gradwalment għal lecanemab. Waqt li laħaq l-aspettattivi, lecanemab laħaq l-endpoint primarju tiegħu f'Settembru fi prova klinika validata ta' Fażi 3 għat-trattament ta' pazjenti b'AD ħafifa u indeboliment konjittiv ħafif relatat mal-AD. Fl-istess ħin, il-prova laħqet l-endpoints sekondarji ewlenin kollha.
Hengrui Medicine SHR-1707
Kumpanija domestika, Hengrui Pharmaceutical, qed tiżviluppa wkoll injezzjoni ta' antikorpi monoklonali, SHR-1707, immirata għall-proteina A, biex tintuża fit-trattament tal-marda ta' Alzheimer. Fl-10 ta' Marzu, 2021, l-applikazzjoni tal-prova klinika ta' SHR-1707 irċeviet l-approvazzjoni impliċita ta' NMPA għat-trattament tal-marda ta' Alzheimer. SHR-1707 huwa l-ewwel antikorp A klinikament iddikjarat fiċ-Ċina. Barra minn hekk, sar studju ta' Fażi I, randomised, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo ta' SHR-1707 fl-Istati Uniti biex jevalwa s-sigurtà, it-tollerabilità, il-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta' amministrazzjoni waħda fil-vini ta' SHR{{ 8}} f'adulti b'saħħithom u suġġetti anzjani.
Novartis Amilomotide
Prova ta 'fażi IIb double-blind ikkontrollata bi plaċebo ta' Amilomotide, vaċċin A żviluppat minn Novartis, wera rispons seroloġiku qawwi fil-grupp Amilomotide, b'55.1 fil-mija fil-grupp ta 'doża ta' 150ug u 81.1 fil-mija fil-grupp ta 'doża ta' 450mg. Ikseb riżultati pożittivi.
Is-sejba ta 'drogi ġodda mhix faċli, u l-mogħdija għat-"toqba sewda" tal-marda ta' Alzheimer hija saħansitra aktar iebsa. Li ċċedi hija sempliċi ħafna, iżda, agħżel din it-triq, x'jiġri jekk tirnexxi?
