Il-virus tal-immunodefiċjenza umana (HIV) huwa patoġenu formidabbli. Huwa jbiddel malajr; fil-fatt, ġie stmat li f'punt partikolari fiż-żmien, id-diversità ġenetika tal-HIV f'persuna waħda hija ekwivalenti għad-diversità globali tal-viruses tal-influwenza f'sena. Barra minn hekk, l-HIV jipproduċi strutturi li jipproteġu lilu nnifsu milli jiġu rikonoxxuti u attakkati minn antikorpi u drogi. Dawn il-fatturi kollha jikkontribwixxu biex l-HIV isir virus perikoluż u diffiċli biex jiġi ttrattat.
Iktar ma x-xjentisti jitgħallmu dwar il-proċess bijoloġiku ta 'kif l-HIV jinfetta ċ-ċelloli ospitanti, aktar jistgħu jiġu mfassla trattamenti aħjar biex jippenetraw id-difiżi tal-virus u jeqirduh. Issa, fi studju ġdid, riċerkaturi mill-Istitut tat-Teknoloġija ta 'Kalifornja għamlu xbihat tal-istruttura ta' proteina tal-HIV elużiva fuq skala atomika. Is-sejbiet ġew ippubblikati onlajn fit-22 ta' Novembru 2023, fil-ġurnal Nature taħt it-titlu "Intermediate conformations of CD4-bound HIV-1 Env heterotrimers.
L-istudju l-ġdid sar fil-laboratorju ta’ Dr Pamela Björkman, professur tal-bijoloġija u l-bijoinġinerija f’Caltech. L-ewwel awturi tad-dokument huma l-istudjużi postdottorat ta’ Caltech Kim-Marie Dam u Chengcheng Fan.
L-HIV jattakka primarjament iċ-ċelluli immuni msejħa ċelluli T, u jwaqqafhom sabiex ma jkunux jistgħu jipproteġu ċelluli oħra fil-ġisem mill-infezzjoni. Meta l-HIV ikun lest biex jidħol f'ċellula T, jgħaddi minn għadd ta' bidliet li jibdlu l-forma. Dawn il-bidliet iseħħu f’dik li tissejjaħ il-proteina tal-envelope ta’ dan il-virus – jiġifieri, il-proteina fuq il-wiċċ ta’ dan il-virus li tippermetti lill-HIV jidħol fiċ-ċellula ospitanti. Minħabba li l-proteini tal-pakkett huma tant importanti għall-proċess ta 'infezzjoni tal-virus, huma miri tajbin għall-iżvilupp tad-droga jew tal-vaċċin.
Il-proteina tal-pakkett tal-HIV hija "trimer", simili għal fjura f'forma ta' tripod: għandha tliet sezzjonijiet "zokk", kull waħda msejħa gp41, u tliet "petali "Biex tibda l-infezzjoni, kull waħda mit-tliet proteini gp120 taqbad riċettur imsejjaħ CD4. fuq il-wiċċ taċ-ċellula T. Ladarba t-tliet riċetturi CD4 ikunu ġew maqbuda mit-tliet proteini gp120, huma jesponu siti li huma rikonoxxuti minn ko-riċetturi ospitanti, u struttura bħal labra tidher fuq iz-zokk tal-proteina tal-envelop, li tippermetti lill-virus jinfetta u jidħol fiċ-ċelloli umani. .
Imma x'jiġri jekk il-gp120 "petali" tal-proteina tal-pakkett tal-HIV jistgħu jaqbdu biss riċettur CD4 wieħed jew tnejn? L-envelop ikun għadu miftuħ għal kollox biex jippermetti lill-virus jinfetta ċ-ċellula? Il-fehim ta' dan il-proċess jista' jkollu impatt kbir fuq id-disinn tad-droga. Jekk wieħed jew żewġ riċetturi CD4 jistgħu jiġu evitati milli jinqabdu minn gp120, dan ikun biżżejjed biex titwaqqaf l-infezzjoni? Biex iwieġbu din il-mistoqsija mingħajr tweġiba, dawn l-awturi ppruvaw jagħmlu immaġni tal-proteini tal-pakkett tal-HIV fil-preżenza ta 'riċettur CD4 wieħed jew tnejn biss marbutin minn gp120.
Dam jgħid, "Il-karatterizzazzjoni strutturali tal-konformazzjoni tal-proteini tal-pakkett tal-HIV li jinsabu fl-istat intermedju hija ta 'valur għal fehim fundamentali ta' kif jaħdmu l-proteini tal-HIV."
Iżda l-immaġini ta 'dawn l-istrutturi hija sfida: għal raġunijiet bijokimiċi, mhux faċli li jinħolqu "eterotrimeri", jew proteini ta' envelope li jingħaqdu ma 'riċettur CD4 wieħed jew tnejn biss, fit-tubu tat-test. Permezz ta 'approċċ ta' inġinerija innovattiv, dawn l-awturi fasslu skema biex jibnu eterotrimeri stabbli. Imbagħad użaw l-għarfien espert ta 'Fan fil-mikroskopija krijo-elettron, proċess sperimentali delikat, biex jieħdu stampi strutturali ta' heterotrimers ta 'proteini fraġli tal-pakkett tal-HIV marbuta mar-riċetturi CD4.
Dawn l-istrutturi juru li jekk riċettur CD4 wieħed jew tnejn biss huma marbuta mill-proteina tal-envelop tal-HIV, il-proteina tal-envelop ma tkunx tista’ tiftaħ għal kollox u tgħaddi mill-proċess ta’ tibdil fil-forma assoċjat mal-infezzjoni.Dam tgħid, "Waħda mill-mistoqsijiet ewlenin imqajma minn dan studju ġdid huwa: proteini tal-pakkett li ma jistgħux jinfetħu kompletament xorta jippromwovi l-infezzjoni?"
Immaġni minn Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06639-8.
It-tim ta 'Björkman imbagħad qasmet ir-riżultati mal-laboratorju Walther Mothes fl-Università ta' Yale, li kien qed iwettaq tentattivi simili għall-immaġni heterotrimers. Il-kondiviżjoni tal-informazzjoni bejn iż-żewġ laboratorji wriet li l-imġieba free-floating tal-eterotrimer inġinerija f'tubu tat-test kienet simili b'mod notevoli għall-imġieba tal-proteini tal-pakkett fuq il-wiċċ tal-virus tal-HIV f'xenarju ta 'infezzjoni aktar "realistiku".
Din hija sejba importanti minħabba li eterotrimeri solubbli ta 'proteini tal-pakkett tal-HIV qed jintużaw bħala l-bażi għall-iżvilupp ta' terapewtiċi ġodda, u huwa kritiku li wieħed jifhem jekk jimitawx b'mod preċiż il-proċessi naturali.
Studji tal-bijoloġija strutturali bħal dawn huma importanti mhux biss għall-istudju tal-HIV, iżda wkoll għall-istudju ta 'ħafna tipi differenti ta' virus," tgħid Dam, "Tgħallimna ħafna mill-HIV. Meta bdiet il-pandemija tal-COVID-19, applikajna dak li tgħallimna mill-HIV għal SARS-CoV-2."
Björkman jgħid, "Dawn l-istrutturi mhux magħrufa qabel tal-konformazzjonijiet tal-proteini tal-pakkett tal-HIV fi stat intermedju jipprovdu għarfien ġdid affaxxinanti dwar il-bidliet strutturali mmexxija minn interazzjonijiet tar-riċetturi qabel il-fużjoni tal-membrani ospitanti u virali. L-istudju tagħna mhux biss jiftaħ toroq ġodda għall-esplorazzjoni tal-kumplessità tal- Infezzjoni tal-HIV, iżda tipprovdi wkoll għarfien siewi mhux limitat għad-disinn terapewtiku u ttejjeb il-fehim ġenerali tagħna tad-dinamika li qed tinbidel tal-HIV."
