Dominju huwa reġjun (modulu) li għandu struttura speċifika u funzjoni indipendenti fil-makromolekola bijoloġika (imsejħa l-aktar bħala proteina).
Il-Bromodomini (BD) huma dominji tal-proteini li jikkonsistu f'madwar 110 residwi ta 'aċidu amminiku li jirrikonoxxu l-aċetilazzjoni tad-denb ta' l-istoni (il-komponent proteiku ewlieni tal-kromatina, li flimkien jiffurmaw struttura nukleosoma bid-DNA). Residwu li jorbot speċifikament miegħu. L-aċetilazzjoni ta 'l-istoni hija prerekwiżit għall-attivazzjoni tat-traskrizzjoni u l-espressjoni tal-ġeni. Għalhekk, il-proteini tal-bromodomain jistgħu jikkontrollaw it-traskrizzjoni u għandhom rwol importanti fl-epigenetika fir-rwol ta '"Reader".
Il-bromodomain (BD) ġie msemmi għall-iskoperta inizjali tiegħu fil-ġene Drosophila Brahma / brm u ma kienx assoċjat ma 'l-element kimiku tal-bromu. BD hija sekwenza tal-proteina kkonservata misjuba fl-ewkarioti kollha. Il-proteome uman fih total ta '61 BDs imqassma fost 46 proteina.
BD għandu molekula żgħira tajba li torbot il-potenzjal u l-operabilità sperimentali, u hemm ammont kbir ta 'evidenza li d-disfunzjoni tal-proteina BD hija assoċjata ma' diversi kanċers, mard infjammatorju, infezzjonijiet virali u simili. Id-dar u barra, inkiseb suċċess kbir fl-iskoperta ta 'inibituri ta' molekula żgħira ta 'BD (BDi) bi proprjetajiet tajbin ta' mediċina (bħal permeabilità taċ-ċellula). Dawn il-molekuli żgħar jimblokkaw l-irbit ta 'BD ma' miri ċellulari. Skoperta bikrija ta 'BDi kienet ibbażata fuq skrining fenotipiku bbażat fuq iċ-ċelloli, u attwalment aktar iffokat fuq metodi ta' skoperta ta 'ligand ibbażati fuq frammenti.
Mil-lat kimiku u strutturali, il-mediċini BDi huma attraenti. Mill-inqas 24 BDi daħlu fi provi kliniċi għal indikazzjonijiet bħal kanċer, dijabete tat-tip 2, mard kardjovaskulari u mard tal-arterja koronarja, u dan il-qasam ħareġ ukoll fl-aħħar għaxar snin. Ħafna mediċini jilħqu biss l-istadju kliniku bikri, domestikament. M'hemm l-ebda droga bħal din fis-suq. Għall-kumpaniji domestiċi innovattivi li jiżviluppaw il-mediċini, id-dominju tal-bromu (BD) huwa mira ideali għall-iskjerament innovattiv tal-mediċina.
BET hija klassi importanti ħafna fil-BD, li hija magħrufa bħala l-bromodomain u t-terminal extradomain. Huwa kkaratterizzat minn żewġ bromodomini kkonservati (BDI u BDII) fin-N-terminus u dominju ET (extraterminal) fil-C-terminus. Il-familja tikkonsisti f’erba ’membri, BRD2, BRD3, BRD4 u BRDT. Fl-istadji bikrija tar-riċerka dwar iċ-ċelloli, l-inibituri BET (BETi) urew effetti bijoloġiċi profondi.
Minħabba l-attività prekliniċi tal-BETi u r-rabtiet tagħha man-netwerks regolatorji ewlenin tat-traskrizzjoni tal-kanċer, saru provi kliniċi mmirati lejn indikazzjonijiet tal-kanċer. Ġganti li jinkludu MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ, eċċ bdew it-tqassim. Ara t-tabella hawn taħt.
Il-BETi fl-istadju kliniku huwa mimetiku ta 'lysine aċetilata, u l-iskeletru eteroċikliċi fl-istruttura jokkupa l-but ta' BD. Bosta kandidati għall-mediċini fihom strutturi bħal azaindole / diazepine, inklużi MK-8628 jew OTX-015 (Merck u Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK), u RO6870810 (Roche), filwaqt li komposti oħra huwa aktar struttura diversa. Ġenerazzjoni ġdida ta 'BETi timmira b'mod selettiv BDI jew BDII u hija tollerata aħjar.
Il-bromodomain BDII huwa kkonservat ħafna fost il-membri tal-familja BET (omoloġija> 70%). BETi selettiv rappreżentattiv huwa ABBV-744 ta 'Abbott, li huwa inibitur tal-BDII tat-tieni ġenerazzjoni b'selettività. Meta mqabbel mal-BETi tal-ewwel ġenerazzjoni bi bijodisponibilità u tolleranza mtejba, bħalissa jinsab fil-provi tal-Fażi I ta 'tumuri solidi u kanċer tad-demm. Studji prekliniċi wrew li ABBV-744 huwa effettiv f'dożi sew taħt l-MTD, filwaqt li BETi mhux selettiv huwa effettiv f'dożi qrib MTD.
BPI-23314 hija molekula żgħira qawwija, selettiva ħafna BETi approvata għall-provi kliniċi ta 'tumuri ematoloġiċi malinni (AML, NHL u MM) aktar kmieni din is-sena.
Fil-fażi I klinika (n = 64) b'CPI-0610 għal limfoma li għaddiet jew refrattarja, l-iktar TEAEs komuni kienu trombocitopenja, għeja, nawżea, telf ta 'l-aptit u anemija. Madankollu, it-tromboċitopenja hija riversibbli u m'għandha l-ebda effett kumulattiv. Ħames pazjenti kisbu OR, inklużi 2 CR u 3 PR, u 5 pazjenti kellhom SD fit-tul (> 6 xhur), li jindika li CPI-0610 huwa tollerat sew u attiv klinikament fil-limfoma avvanzat.
BETi jista 'jimblokka l-produzzjoni ta' ċitokini makrofaġi u jreġġa 'lura xokk settiku fil-ġrieden. Studji ulterjuri rrappurtaw attività anti-infjammatorja estensiva ta 'BETis varji. Minbarra l-mard infjammatorju, BETi wkoll ireġġa 'lura l-ħsara kardijaka fil-ġrieden b'insuffiċjenza tal-qalb billi tirregola proċessi traskrizzjonali tal-kardjomijiti, u b'hekk għandha potenzjal għal użu mifrux fil-mard infjammatorju.
Apabetalone (magħruf ukoll bħala RVX-208 / RVX-000222) ġie żviluppat minn Resverlogix, il-Kanada. Fl-2017, Hai Purui żied l-investiment tiegħu f'Risverlogix b'madwar RMK 460 miljun u kiseb drittijiet ta 'liċenzja esklussiva tas-suq għall-prodott brevettat RVX-208 tagħha fiċ-Ċina, Ħong Kong, il-Makaw u t-Tajwan.
Il-mediċina bħalissa għaddejja minn provi kliniċi ta ’Fażi III f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 li huma f’riskju għoli għal mard kardjovaskulari, bil-għan ewlieni jkun tnaqqis fl-avvenimenti avversi kardjovaskulari ewlenin.
Fil-Fażi II, RVX-208 inaqqas l-abbundanza ta 'diversi medjaturi infjammatorji vaskulari fil-plażma ta' pazjenti b'mard kardjovaskulari, inklużi molekuli ta 'adeżjoni, ċitokini, u metalloproteinasi, u b'hekk potenzjalment inaqqas ir-riskju ta' mard kardjovaskulari.
Studji kliniċi u prekliniċi bikrija wrew li RVX-208 għandu effett ta 'benefiċċju fuq il-livelli ta' apolipoprotein u HDL, metaboliżmu tal-glukosju, trasport tal-kolesterol, infjammazzjoni vaskulari, koagulazzjoni u kaskati ta 'komplement. Għalkemm BETi oħra għandhom ukoll xi wħud mill-istess effetti farmakoloġiċi, id-diversità tal-azzjoni ta ’RVX-208 ma ġietx osservata f’BETi oħra. B'kuntrast, RVX-208 għandu l-inqas impatt fuq netwerks oħra ta 'traskrizzjoni tal-kanċer ewlenin immirati għal BETi.
Minħabba r-rabta mill-qrib mal-marda, l-iktar miri promettenti mhux BETBD huma l-koattivaturi traskrizzjonali CREBBP u EP300. L-assoċjazzjoni ta 'CREBBP u EP300 mal-kanċer u mard ieħor intwera mill-ġenetika tal-ġurdien u esperimenti tas-sekwenzar tat-tumuri umani.
L-inibizzjoni selettiva tal-bromodomini ta 'CREBBP u EP300 tipproduċi traskrizzjoni limitata u effetti anti-proliferattivi. Din l-attività aktar baxxa ta 'CREBBP u EP300BDi relattiva għal BETi tista' effettivament tkun ta 'benefiċċju għall-iżvilupp kliniku, li tikkontribwixxi għal aktar tolleranza u identifikazzjoni definittiva tal-pazjent. Il-grupp iwassal għall-effikaċja fil-prattika klinika bikrija. CellCentric tat bidu għal provi kliniċi ta 'Fażi I / IIa biex tistudja r-rwol ta' CCS1477 fil-kanċer tal-prostata metastatiku u tumuri solidi oħra, u b'hekk CREBBPEP300 huwa t-tieni mira BD aċċessibbli klinikament. Is-selettività ta 'CCS1477 għal CREBBP u EP300 hija 170 darbiet dik ta' BRD4.
Ġie rrappurtat fil-letteratura li xi inibituri ta 'kinase għandhom ukoll dominju ta' BD.
LY294002 huwa inibitur selettiv u riversibbli ta 'PI3K (IC50 500nM ~ 973nM), filwaqt li jinibixxi l-oqsma BRD2, BRD3 u BRD4 tal-proteina BET (IC50 1-2μM).
Il-prodrug SF1126 ta 'LY294002 intuża fi studji kliniċi ta' Fażi I, u esperimenti farmakoloġiċi wrew li naqqas il-fosfase-S6 kinase u naqqas it-tumuri. Provi kliniċi qed jesploraw l-użu ta 'doża waħda ta' SF1126 f'varjetà ta 'tumuri solidi. Barra minn hekk, l-inibitur multi-kinase ta 'sorafenib huwa effettiv flimkien ma' SF1126 f'mudell prekliniku tal-annimali ta 'karċinoma epatoċellulari, li jappoġġa l-prova klinika tal-fażi II ippjanata.